少年袭爵

顾溥的家族原为长沙湘潭人，后在元朝时迁居扬州路江都县（明朝时改属南直隶扬州府，今江苏省扬州市）。顾溥生于明英宗天顺五年（1461年）三月十七日，为第一代镇远侯、后军都督府右都督顾成的玄孙，第二代镇远侯顾兴祖的孙子，第三代镇远侯顾淳的从弟。他的父亲顾玘，未能仕官及袭爵，于四十二岁时逝世。

明宪宗成化九年（1473年）三月，膝下无子的顾淳去世。七月，时年十三岁的顾溥袭封镇远侯爵。因他出身以支庶，故在袭封后被削减爵禄至八百石（顾淳时食禄一千石）。宪宗因顾溥年少，故允许他“朔望朝”（每月初一、十五上朝）即可。不久后，顾溥进入国子监学习，得以涉猎经史，通晓兵法，“习楷法”。

参预朝礼

成化十三年（1477年）九月，顾溥与诸勋戚任正使，持节册封诸宗室子弟。次年四月，顾溥再次奉诏持节册封宗室子弟。

成化十六年（1480年）十一月，顾溥奉命掌五军营右掖军。

成化二十一年（1485年）闰四月，宪宗赐赠顾溥的父母及妻子诰命。八月，顾溥又与诸勋臣持节册封宗室子弟。

成化二十三年（1487年）六月，顾溥在成化一朝最后一次持节册封诸宗室子弟。

弘治元年（1488年）二月，孝宗行耤田礼，顾溥陪行。同月，受命与群臣分祀诸陵、王、神等，并奉诏将孝宗登基的消息告诉岷王朱膺鉟。此年中，孝宗任命顾溥为果勇营坐营管操。

总镇湖广

弘治二年（1489年），顾溥挂平蛮将军印，充任总兵官，奉命镇守湖广。

顾溥到任后，下令简汰府中官属，荐拔才俊数百人，罢黜了数百名不称职的官员。诸卫所每年按例赠给湖广总兵府柴薪及“军从钱”，顾溥一律拒收。

桑植安抚司土官为人残虐，被苗人群起推翻。顾溥领兵镇压，擒获其首领。有人婉言劝顾溥全歼乱党，他说：“苗人是为贪官所激，并非叛乱。”于是仅将其首领按法处置，全活五百余人。

弘治五年（1492年）十月，贵州都匀（今贵州都匀）长官司苗人乜富架、长脚等起兵叛乱（都匀苗族起义、平都匀苗民起事），乜富架自称都顺王，阻塞云南、四川之间的交通。孝宗命顾溥充任行军总兵官，率军八万讨伐。

自弘治五年（1492年）至弘治七年（1494年）三月，顾溥分兵五路进发，而兵备副使吴倬等遣人诈降乜富架，诱其中伏被擒。明军趁胜深入敌营，擒获长脚父子，平都匀苗乱。此役，明军共破一百一十余苗寨，斩俘一万余人。

战后，顾溥招还流民五千余户，并修复烂土长官司，创设都匀府，下辖二州、一县。事后，顾溥仍回镇湖广。因功被加授为太子太保，增爵禄二百石。孝宗特赐诰命，加赠顾溥祖上三代考妣及妻子。

据《明孝宗实录》记载，顾溥在平苗之役中虽有功劳，但军纪不严，多有官军将良民当作叛贼杀害的冤案。

弘治七年（1494年）六月，顾溥因病请求辞官，孝宗不允。

弘治十年（1497年）五月，顾溥再次请求辞官，孝宗优诏抚慰，仍不允。七月，兵科给事中杨瑛等弹劾京营提督、遂安伯陈韶及成山伯王镛不称职，因而举荐顾溥在内的四人接替其职。孝宗从兵部覆奏，先“查缺起用”羽林卫指挥同知许宁。九月，顾溥借天变，请求朝廷重新勘定诸王府的田地、湖地，防止其侵占官民湖田，又反映了吉王等府大兴土木，耗资巨大，历时数年而仍未成的情况，请求停缓诸王府中一些不急的工程，并使其自行出资解决，以稍缓民力，减轻官府财政负担。

入督京营

弘治十三年（1500年）二月，顾溥第三次上疏，请求辞官养病，孝宗仍不允。四月，蒙古骑兵南下，京师戒严，兵部奏请甄选京营诸将。五月，孝宗召见阁臣商议此事，并以顾溥为廷荐人选，阁臣李东阳赞同此议。孝宗遂选用顾溥提督十二团营兼三千营，掌前军都督府事，以整顿京营军务。顾溥离镇湖广之日，文武官员及军士、百姓都留恋不舍。

顾溥上任后，愈加持重守法，曾检视京营内外，挑选军士、督工修缮禁门城墙及社稷坛。后因母亲韩太夫人逝世而请求告假归葬，孝宗优诏抚慰，不允告假，命其弟锦衣卫千户顾渊代行。

英年病逝

弘治十六年（1503年），顾溥背部生疽，孝宗命御医诊视、宦官探望。六月十四日，顾溥病逝，享年四十三岁。孝宗闻讯震悼，辍朝一日，按例赐祭葬，谥号“襄恪”（明《谥法》称：甲胄有劳曰襄，敬共官次曰恪）。顾溥的部曲听闻他逝世的消息，无不哀恸。次年，归葬于扬州城南菰蓠湾的顾成墓畔。