早年经历

出仕前的早年经历已不可考。从哲于万历十一年中进士，名列二甲。

在翰林院任编修时文笔突出，多篇文章被首辅王锡爵收入文选，以为模范。讲学东宫，曾多次上书神宗，维护太子（后之光宗）的地位。转从四品朝列大夫，为国子监的司业、祭酒，又上书神宗，请求不要再开矿收税（东林与浙党都希望如此）。不久因为司礼监秉笔太监田义让做监生的侄子走后门当官，被从哲拒绝，就放话要整从哲（“若不爱官耶”），于是从哲辞职在家闲居。

在家十多年，从哲交游很广，声望日隆。东林老前辈叶向高很看重他，先后举荐他续修玉牒、出任礼部左侍郎兼翰林院侍读学士。但从哲未就。

万历四十一年按例举行会试。但此时朝政日非，缺官严重，竟然找不到能充当主考的人。于是叶向高又举荐在家的方从哲出任礼部右侍郎，权副主考官。叶四次上书，神宗仍不决。但关键时刻，他又突然下中旨，委任从哲为吏部左侍郎，辅佐叶向高主考会试。

结果因为中旨与吏部的会推结果不合，引起言官们反对。从哲于是告退，但是神宗坚决这样任命。

从哲居家十五年，一出山就引起风波，预告了他之后艰难的首辅之旅。

出任首辅

当时内阁叶向高也是一人独相，他上书75次要求增补阁臣，都如泥牛入海。

然而方从哲出山后，神宗似乎找到了理想人选，于是下令立即增补。同年九月，下令从哲与前礼部左侍郎吴道南同加礼部尚书、东阁大学士，入阁为相。吴道南暂时未入京，因此由方、叶二人辅政。

方从哲虽然多年在野，但他因为秉公直谏，敢于对抗宦官，且与朝廷当时的党争牵连较小，在当时声望很高。

然而由于党争、缺员和阁权的不确定性，当时的朝政已今非昔比，不像前任们那么容易处理了。大明实际上已经危机四伏。

次年，叶向高由于老病，请求归家。当时舆论多归于东林人物沈鲤。方从哲于是也投桃报李，追随大流，请求让沈入阁为 首相。然而神宗不纳。

于是方从哲在莫名其妙的情况下成为了大明首辅，接过叶向高的班，一人独相。

其间吴道南于万历四十三年终于到京赴任，入参机务，然而旋即在四十五年因为前一年他主持会试时发生的科场舞弊案而自请辞职而去。因此，方从哲在整个万历后期基本上是一人独相，勉强维持国家的运转。