崔毖任职其时恰逢五胡乱华，中国北方陷入一片混乱。崔毖认为自己出身中州望族，意欲以此招纳流亡汉人，割据一方。不料当时许多流民反而前往归附鲜卑慕容部首领慕容廆。崔毖大为不满，认为是慕容廆强行扣留流民。于是不顾谋士高瞻的劝阻，游说宇文部鲜卑、段部鲜卑和高句丽三方共同进攻慕容廆。
太兴初年，三方联兵伐慕容廆，不料被慕容廆以离间计击败。崔毖惧慕容廆起兵报复，派侄子前往慕容廆处恭贺其胜利。慕容廆于是派兵“护送”其侄回平州，告诉崔毖“降者上策，走者下策也。”崔毖不能抵挡，与数十骑兵逃亡高句丽，其部众和地盘全部被慕容廆接收。
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