程普早年在州郡担任官吏，颇有容貌风姿、计谋策略，善于应答论对。后跟随孙坚四处征战，在宛县、邓县进击黄巾军，在阳人打败董卓，攻城野战，数有战功，身上多处受伤。
兴平元年至兴平二年（194年—195年），孙坚死后，程普又在淮南跟随孙策，跟着他攻打庐江，破城后，回师一起东渡长江。
建安元年（196年），孙策率军前至横江、当利，击败张英、于麋等，转而进攻秣陵、湖孰、句容、曲阿，程普都立下战功，孙策给他添加兵员二千、战马五十匹。又进而攻破乌程、石木、波门、陵传、馀亢，程普立的战功最多。
建安二年至建安四年（197年—199年），孙策进入会稽，任命程普为吴郡都尉，治所设在钱塘。后又转任丹杨都尉，据守石城，又进讨宣城、泾县、安吴、陵阳、春谷等处贼寇，将他们全都打败。孙策曾攻打祖郎，被祖郎军队团团围住，程普同一名骑兵一起保护着孙策，驱马疾呼猛突，用长矛刺敌，祖郎军往两边分开，孙策由是得以随程普冲出重围。后来程普被任命为荡寇中郎将，兼任零陵太守，随孙策前往寻阳讨伐刘勋，在沙羡进击黄祖，回师后仍镇守石城。
建安五年（200年），孙策逝世，叛乱四起，程普与张昭等共同辅佐孙权，转战三郡之地，平定讨伐各种不归服的势力。
建安八年（203年），程普随孙权出征江夏，回师路过豫章，单独领军讨伐乐安，不久平定。
建安十三年（208年），程普代替太史慈驻防海民昏，与周瑜分任左右督，在乌林打败曹操。
建安十四年（209年），程普随周瑜攻打南郡，击走曹仁。拜为裨将军，领江夏太守，治沙羡，食四县邑。
建安十五年（210年），周瑜去世，程普代领南郡太守。孙权分荆州与刘备后，程普复还领江夏，迁荡寇将军，不久逝世。
据《吴书》记载：程普曾杀背叛者数百人，投尸于火中，程普即日得病甚重，百余日后病卒。
而据《程氏宗谱》和瑞昌地方志里所记载：程普于建安二十年病逝，死后葬于桂林岗。
孙权称尊号时，追论程普之功，封其子程咨为亭侯。
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